乳腺癌是一种系统性疾病，在疾病的早期即可通过血液播散至全身。仅通过局部治疗，而不采用全身辅助化疗的情况下，由于肿瘤细胞潜在的微小转移，可使部分乳腺癌患者最终局部复发，甚至远处转移。 辅助化疗的作用机制即是通过杀灭局部区域淋巴结，以及远处脏器的亚临床隐匿性微小转移灶，从而减少疾病局部复发和远处转移，达到提高患者生存率的目的。 左：环磷酰胺化学结构式 m.chemicalbook.com 右：氨甲蝶呤化学结构式 chemsrc.com 氟尿嘧啶化学结构式 tcichemicals.com 乳腺癌辅助化疗发展至今已诞生出许多的化疗方案，环磷酰胺和氨甲蝶呤加氟尿嘧啶（CMF）被用作早期乳腺癌的标准化疗方案已40余年。接下来，我们继续从历史出发，一起回顾CMF的出现以及其重要的临床研究。 早在1958年，美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗项目（NSABP）开展了第一项乳腺癌辅助化疗的临床试验—NSABP B-01。 研究结果显示，围手术期采用噻替哌单药治疗能显著提高绝经前女性的5年总生存（OS），10年随访结果显示腋窝淋巴结阳性≥4枚患者的生存率仍然存在差异。 这是第一项证明全身辅助化疗是有效的临床研究，为此后的大规模临床试验积累了一定的经验。 1972年9月Bernard Fisher等人开展了NSABP B-05试验，研究纳入了380名术后腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，随机地分成两组：术后服用苯丙氨酸氮芥2年 / 服用安慰剂。 Bernard Fisher（1918-2019） 图片来源：pbs.org # 10随访结果显示： 两组患者无病生存（DFS）和OS没有显著性差异。 但在年龄小于49岁的患者中，化疗组的DFS 和OS显著提高，其中腋窝淋巴结1-3个阳性的患者中，OS的提高尤为显著。在年龄大于50岁的患者中，两组没有显著性差异。 同时发现，在肿瘤分化差的患者中，不论年龄和腋窝淋巴结情况，服用苯丙氨酸氮芥都能显著降低死亡率，提高生存率。 NSABP B-05研究是第一项大规模、随机化并设立对照组的乳腺癌术后辅助化疗临床研究，是辅助化疗发展史上的一个里程碑。 图片来源：nsabp.pitt.edu 1973年意大利Gianni Bonadonna等人开展一项开创性临床研究，研究目的是比较单纯手术与术后进行CMF方案辅助化疗对腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性。 研究纳入了1973-1975年共386例患者，随机分为两组：单纯手术组 / CMF化疗组（C:100mg/m2; M:40 mg/m2; F:600mg/m2 , 每28天为一个疗程）。 Gianni Bonadonna（1934-2015） 图片来源：connection.asco.org # 2年随访结果显示： 179例单纯手术组患者中有43例出现复发，而207例化疗组患者中仅有11例（P<10-6）,结果证实CMF化疗有益于乳腺癌术后患者。 该研究初步奠定了CMF作为乳腺癌化疗的金标准地位。 图片来源：Bonadonna G, et al. N Engl J Med, 1976,294(8):405-410. # 1995年该研究发表了随访19.4年的结果： 化疗组的无复发生存（RFS），OS显著优于单纯手术组（RFS ：32%对比25%，P<0.001；OS：34%对比23%，P=0.03）。 同时发现，术后辅助化疗在所有绝经前患者的亚组分析中均有获益（RFS：37%对比26%；OS：47%对比24%，P=0.004）。 # 2005年，研究经过28.5年随访结果： CMF能显著降低复发的相对危险度（危险系数0.71，P=0.005），并降低死亡率（危险系数0.79，P=0.004）。 为比较12个疗程与6个疗程CMF的疗效，探索减少辅助化疗时间的可能性，GabrieleTancini等人开展了一项前瞻性随机临床试验。 研究纳入了1975-1980年共459例腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者，随机分为两组：12组CMF / 6组CMF，当中CMF用法一致（C: 100mg/m2; M: 40 mg/m2; F: 600mg/m2 ，每28天为一个疗程）。 # 研究结果显示: 两组间的5年RFS（12组CMF: 59%; 6组CMF: 65.6%，P=0.17）和5年OS（12组CMF: 72.7%; 6组CMF: 76.9%，P=0.22）均无显著差异。 在绝经前与绝经后患者中，两组间的RFS无统计学差异（12组CMF: 59.3%对比57.6%；6组CMF: 66.5%对比63.1%），并且两组间的RFS不受雌激素受体表达状态影响。 图片来源：Tancini G, et al. J Clin Oncol, 1983,1(1):2-10. 而12组CMF和6组CMF的RFS与腋窝淋巴结转移个数成反比（转移1-3枚: RFS为72.3%对比76.2%; 转移>3枚: RFS为37.4%对比49.3%）。不良反应结果表明，CMF急性不良反应均为轻、中度，皆为可逆性，并无化疗相关白血病的发生。 研究结论证明了6个疗程CMF的疗效基本等同于12个疗程CMF。因此，将6个疗程CMF作为标准方案沿用至今。 图片来源：Tancini G, et al. J Clin Oncol, 1983,1(1):2-10. 结语 乳腺癌的化疗始于20世纪60年代末，一系列的研究结果证明术后合理应用CMF方案能显著降低乳腺癌患者的复发和死亡危险，疗效持久，长期随访未发现对患者有不良影响。 随着蒽环类、紫杉类化疗方案的发展，CMF的使用虽然逐渐减少，但对于既往有心脏疾患而不适于使用含蒽环类药方案以及复发危险性低的老年人乳腺癌，CMF方案仍有应用价值。 附言：由于篇幅关系未能详细介绍，当中还有许多CMF的重要临床研究。 参考文献 [1] 邵志敏，沈镇宇，徐兵河. 乳腺肿瘤学[M]．上海：复旦大学出版社，2018. [2] Fisher B, et al. J Clin Oncol, 1986,4(6):929-941. [3] Bonadonna G, et al. N Engl J Med, 1976,294(8):405-410. [4] Bonadonna G, et al. N Engl J Med, 1995,332(14):901-906. [5] Tancini G, et al. J Clin Oncol, 1983,1(1):2-10.
辅助化疗的开启
CMF疗效的临床试验
CMF疗程的临床试验
